Las células que forman el tracto gastrointestinal están en constante renovación y cada región de este trato es morfológicamente diferente a las demás. Se cree que una única célula madre de cada cripta intestinal dará lugar a un clon de células diferenciadas. La regulación del proceso de proliferación celular se controla a nivel de la cripta. La aparición de criptas displásicas es la manifestación de la ruptura del balance entre división celular y apoptosis, por lo que la desregulación de la función normal de la célula es un punto clave en los primeros estadios de la tumorogénesis (Sancho, 2004).
Por otro lado se sabe que los carcinomas de colon derivan de la expansión clonal de una única célula madre intestinal mutada (Wong, 1999; Bach, 2000). A favor de esta teoría encontramos los tres puntos siguientes: En un primer momento existían dos tipos celulares diferentes como posibles candidatos de iniciar los procesos carcinogénicos.
Por un lado teníamos a las células madre y por otro lado las células proliferativas diferenciadas. En las criptas intestinales, las células proliferativas tienen una vida corta y migran rápidamente. Este hecho descarta a estas células como dianas del proceso de carcinogénesis ya que el desarrollo de los carcinomas es un proceso lento que puede tardar años en producirse. Las células madre son las únicas que presentan capacidad de renovación y expansión.
La mayoría de tumores humanos contienen tipos celulares originados a partir de células madre de aquel tejido concreto (Kirkland, 1998).
Cambios producidos en los mecanismos de regulación de las células madre durante los estadios iniciales de la carcinogénesis. Existe un número elevado de estudios que demuestran que mutaciones en el gen APC de las células madre embrionarias favorecen el inicio de la carcinogénesis y que es posible alterar los niveles de diferenciación celular modulando la dosis de catenina en estas células pluripotenciales (Gaspar, 2004).
Esta célula madre intestinal mutada que progresa lo hace a través de cambios histológicos muy bien caracterizados, es decir, a través de la secuencia adenoma-carcinoma, con su correspondiente acumulación de cambios genéticos. Este conjunto de cambios genéticos, que tienen lugar posteriormente a la mutación de APC, incluyen la activación mutagénica del oncogen k-Ras, la inactivación del supresor tumoral p53 y la deleción de material genético localizado en el brazo largo del cromosoma 18.
Todos estos cambios pueden ir acompañados por la mutación de los siguientes supresores tumorales: DPC4/SMAD4/MADH4. Las mutaciones en el gen APC suelen ser suficientes para que los tumores colorrectales alcancen 1cm de diámetro (Lamlum, 2000). Además de las mutaciones que proporcionan crecimiento al tumor, existen (Epi) mutaciones que dan lugar a varias formas de inestabilidad genómica en los CCR.
Las formas más conocidas de inestabilidad genómica son las que afectan a los mismatch repair genes (MMR) y que se producen debido a una alteración del gen MLH1 (silenciador transcripcional). Los cánceres producidos por inestabilidad genómica representan un 15% del total de cánceres de colon que se producen.
Fuente: ESTUDIO DEL GEN Sonic Hedgehog (Shh) Y DE LOS GENES DE LA FAMILIA CEACAM durante la embriogénesis DEL COLON HUMANO Y SU IMPLICACIÓN EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER COLORRECTAL, de Rosa Artells i Prats