El desarrollo del CCR resulta de la activación de determinados oncogenes (KRas) y de la inactivación de genes supresores (APC, TP53, SMAD4, DCC) (figura 16). En este modelo se ha observado como los diferentes estadios de progresión se corresponden con la aparición y la acumulación de mutaciones en genes concretos. La primera alteración detectada en el epitelio normal es, frecuentemente, la deleción de un fragmento del brazo largo del cromosoma 5 que incluye el gen APC.
Cuando el adenoma crece y alcanza un tamaño de más de 1 cm de diámetro aparecen mutaciones en k-Ras y, posteriormente, se observan deleciones en diferentes cromosomas, generalmente en el cromosoma 17 y en el cromosoma 18 que incluyen los genes p53 y DCC respectivamente. Estas mutaciones ya provocan la aparición de carcinomas invasivos. Actualmente se están empezando a identificar otras genes que se han encontrado mutados y asociados a algunos de los estadios anteriores como es el caso de TGF?-RII (relacionado con el epitelio normal); DPC4 (relacionado con el adenoma) y bcl-2 (carcinomas) (Rosa, 2000).
Se requieren 4 ó 5 mutaciones en una célula para que ésta se transforme en maligno. El comportamiento biológico del tumor depende más de la acumulación de mutaciones que no paso de la orden en cómo estas mutaciones se han producido (Fearon, 1990), aunque las mutaciones de p53 son un evento tardío y las de APC suelen ser un evento precoz.
En 2002, el estudio de Rajagopalan y colaboradores (Rajagopalan, 2002), indica que las mutaciones de k-ras tienen lugar después de la iniciación del proceso tumoral pero antes de su conversión maligna. Y eso implica que las mutaciones de raso suelen aparecer después de la pérdida de APC, pero antes de la inactivación de DCC y p53. las mutaciones de raso asocian con al menos dos características histopatológicas de forma más específica, mayor tamaño y mayor intensidad de displasia.
Fuente: ESTUDIO DEL GEN Sonic Hedgehog (Shh) Y DE LOS GENES DE LA FAMILIA CEACAM durante la embriogénesis DEL COLON HUMANO Y SU IMPLICACIÓN EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER COLORRECTAL, de Rosa Artells i Prats