La migraña
hemipléjica familiar (FHM) es una forma rara de migraña que presenta menudo patrones de herencia compatibles con un modelo mendeliano autosómico
dominante con penetración incompleta. Estudios de ligamiento genético y
análisis mutacionales han permitido identificar hasta ahora tres genes
responsables de la HM, así como dos loci en 1q31 y 14q32, este último
identificado por miembros de nuestro grupo, en el que aún no se ha determinado
el gen responsable.
A pesar de la
heterogeneidad genética asociada al fenotipo HM, a nivel clínico hay muy pocas diferencias sintomatológicas entre los distintos tipos genéticos de
HM. En 1993 se localizó mediante análisis de ligamiento genético en el primer locus
para la FHM en la región cromosómica 19p13.
Posteriormente,
se identificar el gen responsable, CACNA1A, que codifica la subunidad A1A del
canal neuronal de Ca2 + dependiente de voltaje tipo P / Q (FHM1, OMIM # 141500.
Hasta ahora se han descrito un mínimo de 27 mutaciones diferentes en individuos con FHM o SHM. También se han identificado mutaciones en este gen en pacientes con ataxia episódica de tipo 2 (EA2) y
ataxia espinocerebelosas losa de tipo 6 (SCA6). La mayoría de las mutaciones
identificadas en pacientes con HM presentan una ganancia de función y se cree
que provocan un incremento de la liberación del neurotransmisor glutamato en
las sinapsis excitadoras del córtex cerebral, de modo que se favorece la neurotransmisión y disminuye el umbral para la CSD (Pietrobon 2007). En cambio,
las mutaciones relacionadas con EA2, en general, son mutaciones que rompen la pauta
de lectura.
El gen responsable de FHM2 (OMIM # 602,481) se localizó en 1q21-23 mediante estudios de ligamiento y, años más tarde, se identificaron mutaciones en el gen
ATP1A2 que codifica la subunidad a2 de una ATPasa intercambiadora de Na + / K +
(De Fusco et al. 2003). Esta bomba de tipo P utiliza la energía de la ATP por
el transporte activo de iones Na + hacia el exterior de la célula y de K +
hacia el interior.
En la literatura
hay descritas más de 45 mutaciones y dos deleciones en este gen responsable de HM, en algunos casos asociada a otras características clínicas como ataxia o epilepsia, entre otros (Pietrobon 2007; Stam et al. 2008). En
este caso las mutaciones impiden la recaudación de K + y glutamato por astrocitos
durante la actividad neuronal cortical, despolariza las neuronas y favoreciendo un
aumento de la concentración de glutamato en el espacio sináptico impidiendo
así, la recuperación de la excitación neuronal, facilitando potencialmente la
CSD.
Durante los últimos años se ha identificado otro locus y el tercero gen
responsable de la FHM (FHM3, OMIM # 609634. Se trata del gen SCN1A, situado en 2q24 y ampliamente asociado a epilepsia, que codifica la subunidad a1 de un
canal neuronal de Na + dependiente de voltaje en el que se identificó inicialmente
una mutación de pérdida de función. Hasta ahora se han identificado tres mutaciones
más en este gen en familias con FHM acompañada o no de epilepsia, y presentan un espectro complejo de consecuencias funcionales.
Las mutaciones identificadas en estos tres genes explican sólo el 50-70% de los casos publicados con FHM, valor aún menor si se considera la SHM. Esto parece indicar que la heterogeneidad de locus es mayor de lo que se había asumido
inicialmente. Por otra parte, es interesante que mutaciones en los tres genes
pueden causar también epilepsia y otros trastornos episódicos