Funciones del gen Shh y su papel en el cáncer

El papel de Shh en el desarrollo del aparato gastrointestinal ha sido extensamente estudiado en ratón, donde se encuentra expresado en el endodermo intestinal a 8.5 días después del coito (DPC) y en el epitelio del intestino medio y el intestino posterior en los estadios 11.5 DPC y 12.5 DPC (Ramahlo-Santos, 2000).

Recientemente, la expresión de Shh también ha sido descrita en la región subepitelial los microvil instale y de las criptas así como en las áreas adyacentes al músculo liso en las zonas más alejadas del intestino (Powell, 2005; Madison, 2004). En el caso de tejidos adultos, Shh se encuentra altamente expresado en aquellas áreas donde encontramos células madre, es decir, a la base de las criptas tanto en el caso del intestino delgado como del colon (van den Brick, 2001, van den Brick, 2002).

La expresión de Shh y de IHH durante en el desarrollo intestinal está involucrada en el proceso de formación del eje anteroposterior, en el patrón radial y en la proliferación y diferenciación de las células madre. Ratones tratados experimentalmente de lo que no presenten expresión de Shh y de IHH mueren antes del nacimiento pero presentan fenotipos intestinales como pueden ser la estenosis duodenal, la transformación intestinal del estómago, colon sin presencia de ganglios y ano imperforat.
Otros experimentos que suprimen la señal de Hh mediante la inyección de un antiHh dan como resultado una desorganización intestinal con presencia de un epitelio vacuola y un sistema de procesamiento de lípidos defectuoso, pero, en estos casos, no existe un efecto en la proliferación de las células madre. Quizás la diferencia en estos fenotipos es el resultado de la necesidad de la señal de Shh durante la morfogénesis intestinal y esta necesidad sólo puede apreciarse si la señal de Shh es interrumpido durante la embriogénesis.
 
Aunque la señal de Shh es vital en la morfogénesis intestinal, también participa en la diferenciación epitelial. Inhibiendo la señal de Hh inyectando ciclopamina, que es un antagonista de Shh, podemos ver una expresión anormal de Villino y una pérdida de expresión de anhidrassa carbónica IV en el epitelio colónico, dos productos génicos que intervienen en la diferenciación de los enterocitos. Las mutaciones de Shh se encuentran asociadas con la prosencéfalo tanto en ratón como en humanos (Chiang, 1996; Belloni, 1996).
 
En el caso de los humanos, la prosencéfalo puede ir acompañada de malformaciones en el aparato gastrointestinal, como pueden ser la malrotació intestinal, atresia esofagal y ano imperforat (Cohen, 1989). En los últimos años, muchos investigadores han descrito que alteraciones en la expresión de Shh están relacionadas con la tumorigénesis en el tejido endodérmico (Thayer, 2003; Oniscu, 2004).
La desregulación de la vía de transducción de la señal de Sonic tiene un papel muy importante en la tumorigénesis y se pudo establecer gracias al descubrimiento de que mutaciones inactivadores en el gen Ptch son responsables de cierta predisposición a sufrir determinados tipos de cáncer como el carcinoma de célula basal (BCC) y el meduloblastoma (Wicking, 2001, Ruiz-Altaba, 2002). Los meduloblastoma son tumores originados en la zona de la fosa posterior del cerebro y representan un 20% de los tumores cerebrales en pacientes pediátricos.

Observan con mayor frecuencia en la primera década de vida y la mitad afecta a niños menores de 6 años de edad. Por otra parte, el BCC es un tumor cutáneo de crecimiento lento que implica cambios cancerosos en las células basales de la piel. Más del 90% de estos carcinomas tienen lugar en áreas cutáneas expuestas de manera regular al sol oa algún tipo de radiación ultravioleta.

Generalmente este tipo de cáncer se inicia a partir de los 40 años de edad (Rubin, 2006). En el esquema podemos ver diferentes modelos de activación de la vía Hedgehog en cáncer. El primer modelo nos muestra cómo afectan las mutaciones que hacen perder la función a Ptch o que representan una ganancia de la función de SMO, la vía de transducción de la señal siempre estará activada independientemente de la presencia de Hh.

En el segundo modelo vemos que la célula tumoral produce y responde al ligando, se trata de un modelo autocrí de actuación. El tercer esquema nos muestra un modelo de actuación paracrí, donde las células tumorales producen Shh y una célula vecina responde a la presencia de Hh produciendo factores de crecimiento adicionales que serán utilizados por el tumor para crecer y sobrevivir

Fuente: ESTUDIO DEL GEN Sonic Hedgehog (Shh) Y DE LOS GENES DE LA FAMILIA CEACAM durante la embriogénesis DEL COLON HUMANO Y SU IMPLICACIÓN EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER COLORRECTAL, de Rosa Artells i Prats