Las moléculas señalizadoras, o citosinas, son factores de crecimiento que intervienen en la mayoría de interacciones entre los grupos celulares de los embriones. Se han identificado numerosas familias de moléculas señalizadoras, pero una de las más importantes en el desarrollo embrionario es la familia Hedgehog (Oniscu, 2004). Su vía de señalización fue primeramente descrita en Drosophila.
Todos los componentes de la vía son los responsables de determinar la orientación anteroposterior del desarrollo de las estructuras embrionarias de Drosophila y de sus larvas. En Drosophila encontramos sólo un gen de la familia Hedgehog, mientras que en vertebrados se han descrito tres: Sonic hedgehog (Shh), Desierto hedgehog (Dhh) e Indian hedgehog (IHH). IHH regula la proliferación y diferenciación de los condrocitos y el desarrollo del páncreas y se expresa en el riñón de individuos adultos y en colon. Por otra parte, Dhh expresa en los testículos de individuos adultos.
Shh es un morfógeno, es decir, una molécula secretora la señal de la que puede especificar múltiples identidades celulares ya que nos determina el patrón de desarrollo embrionario (Ingham, 2006). Este gen está formado por tres exones localizados en el brazo corto del cromosoma 7, en la posición 7q36, (figura 19). Durante la embriogénesis tiene un papel muy importante en el desarrollo del ectodermo, el mesodermo y el endodermo.
En el ectodermo templado, Shh está involucrado en el desarrollo de estructuras neuroectodèrmiques como son el tubo neural, el cerebro, el cerebelo y las células de la cresta neural (Ruiz-Altaba, 2004) y estructuras ectodérmicas epiteliales, como la epidermis y los folículos pilosos (Chiang, 1999). En el mesodermo templado, Shh está estrechamente relacionado con el desarrollo de estructuras mesodèrmiques extraembrionarias como pueden ser las células hematopoyéticas (Bhardwaj, 2001) y factores angiogénicos (Pola, 2001).
En el endodermo templado, Shh está muy relacionado con la formación de los pulmones (Miller, 2001), el páncreas (Hebrok, 2000) y el tracto gastrointestinal (Ramahlo-Santos, 2000; Madison, 2004). Las proteínas de la familia Hedgehog son sintetizadas como moléculas precursoras de 45kDa y presentan un proceso de autoclivatge por el extremo C-terminal de este precursor.
Esta proteína presenta una región N-terminal muy conservada y una región Cterminal más variable. Tras la síntesis y de la liberación del prepèptid por el retículo endoplasmático rugoso, el péptido señalizador se fragmenta y se produce la glucosidació del péptido restante. Aún dentro de la célula, Shh sufre un proceso de autoclivatge por la actividad catalítica de su fragmento C-terminal. De esta reacción de autolivatge obtenemos 2 fragmentos, el C-terminal de 25kDa que no presenta ninguna otra función conocida, y el fragmento N-terminal de 19kDa que es con lo que se dará toda la actividad señalizadora de Hedgehog (Ingham, 2001).
El autoclivatge de Hedgehog se da mediante un intermediario tioéster que sufre un ataque nucleofílico por parte del colesterol (Porter, 1996; Ming, 1998). Mientras se produce esta fragmentación, el fragmento N-terminal se une covalentemente a una molécula de colesterol. Posteriormente, este péptido N-terminal de 19kDa es secretado por la célula. En la superficie de una célula diana, y gracias al colesterol, Shh, a través de los aminoácidos Asn50 y Ser156 del fragmento N-terminal, se une a su receptor Patched (Ptch), que es una proteína con 12 dominios transmembrana. Ptch está en la vez relacionado con otra molécula transmembrana, Smoothened (SMO); molécula necesaria para activar la vía de transducción de señal de Shh.
Fuente: ESTUDIO DEL GEN Sonic Hedgehog (Shh) Y DE LOS GENES DE LA FAMILIA CEACAM durante la embriogénesis DEL COLON HUMANO Y SU IMPLICACIÓN EN EL DESARROLLO DEL CÁNCER COLORRECTAL, de Rosa Artells i Prats